Paolo lV conferì poi al Santo importanti incarichi: lo consacrò Vescovo di Nepi e Sutri e nel 1557 lo creò Cardinale. Pio lV lo nominò vescovo di Mondovì e con la morte del Papa, il Ghislieri gli succedette con il nome di Pio V. A pochi mesi dell'elezione fece pubblicare il nuovo Catechismo Romano e rinnovò il Breviario e il Messale, con la famosa 'messa' in latino. Pio V fu anche un promotore della propagazione della fede: istituì una commissione per dirigere l'evangelizzazione in America, Asia e Africa.
Sul piano della politica estera, invece i rapporti con gli stati erano difficili; Pio V si sentiva più un capo spirituale che temporale della Cristianità. L'attuazione del Concilio Tridentino spinse il Santo Papa a proporre importanti riforme concernenti i religiosi: riguardavano in particolare i Cistercensi e i Domenicani. Pio V esigeva che i Vescovi fossero degni della carica: li obbligò a risiedere nella loro diocesi, esortandoli a fondare seminari e a convocare Sinodi.
Anche la Corte Pontificia fu caratterizzata da un'austerità mai vista prima: entrare a suo servizio era come accedere ad un monastero. Pio V si spense il primo maggio 1572 e in seguito il suo corpo fu traslato in Santa Maria Maggiore. Clemente Xl lo canonizzò il 22 maggio 1712 e la Confregazione per la Dottrina della Fede lo venera come suo Patrono.
Buon onomastico a chi si chiama Pio.